Nació en Caleruega (Burgos) en 1170, en el seno de una familia profundamente creyente y muy encumbrada. Sus padres, don Félix de Guzmán y doña Juana de Aza, parientes de reyes castellanos y de León, Aragón, Navarra y Portugal, descendían de los condes-fundadores de Castilla. Tuvo dos hermanos, Antonio y Manés.
De los siete a los catorce años (1177-1184), bajo la preceptoría de su tío el Arcipreste don Gonzalo de Aza, recibió esmerada formación moral y cultural. En este tiempo, transcurrido en su mayor parte en Gumiel de Izán (Burgos), despertó su vocación hacia el estado eclesiástico.
De los catorce a los veintiocho (1184-1198), vivió en Palencia: seis cursos estudiando Artes (Humanidades superiores y Filosofía); cuatro, Teología; y otros cuatro como profesor del Estudio General de Palencia.
Al terminar la carrera de Artes en 1190, recibida la tonsura, se hizo Canónigo Regular en la Catedral de Osma. Fue en el año 1191, ya en Palencia, cuando en un rasgo de caridad heroica vendió sus libros, para aliviar a los pobres del hambre que asolaba España.
Al concluir la Teología en 1194, se ordenó sacerdote y fue nombrado Regente de la Cátedra de Sagrada Escritura en el Estudio de Palencia.
Al finalizar sus cuatro cursos de docencia y magisterio universitario, con veintiocho años de edad, se recogió en su Cabildo, en el que enseguida, por sus relevantes cualidades intelectuales y morales, el Obispo le encomendó la presidencia de la comunidad de canónigos y del gobierno de la diócesis en calidad de Vicario General de la misma.
En 1205, por encargo del Rey Alfonso VIII de Castilla, acompañó al Obispo de Osma, Diego, como embajador extraordinario para concertar en la corte danesa las bodas del príncipe Fernando. Con este motivo, tuvo que hacer nuevos viajes, siempre acompañando al obispo Diego a Dinamarca y a Roma, decidiéndose durante ellos su destino y clarificándose definitivamente su ya antigua vocación misionera. En sus idas y venidas a través de Francia, conoció los estragos que en las almas producía la herejía albigense. De acuerdo con el Papa Inocencio III, en 1206, al terminar las embajadas, se estableció en el Langüedoc como predicador de la verdad entre los cátaros. Rehusó a los obispados de Conserans, Béziers y Comminges, para los que había sido elegido canónicamente para remediar los males que la ignorancia religiosa producía en la sociedad, en 1215, estableció en Tolosa la primera casa de su orden de predicadores, cedida a Domingo por Pedro Sella, quien con Tomás de Tolosa se asocia a su obra.
En septiembre del mismo año, llegó de nuevo a Roma en segundo viaje, acompañado del Obispo de Tolosa, Fulco, para asistir al Concilio de Letrán y solicitar del Papa la aprobación de su Orden, como organización religiosa de canónigos regulares. De regreso de Roma elige con sus compañeros la Regla de San Agustín para su Orden y en septiembre de 1216, volvió en tercer viaje a Roma, llevando consigo la Regla de San Agustín y un primer proyecto de Constituciones para su Orden. El 22 de Diciembre de 1216 recibió del Papa Honorio III la Bula “Religiosam Vitam” por la que confirmó la Orden de Frailes Predicadores.
Al año siguiente retornó a Francia y en el mes de Agosto dispersó a sus frailes, enviando cuatro (4) a España y tres (3) a París, decidiendo marcharse a Roma. Allí se manifestó su poder taumatúrgico con numerosos milagros y se acrecentó de modo extraordinario el número de sus frailes. Meses después envió los primeros Frailes a Bolonia.
Hubo que esperar hasta finales de 1218 para ver de nuevo a Domingo en España donde visitó Segovia, Madrid y Guadalajara.
Por mandato del Papa Honorio III, en un quinto viaje a Roma, reunió en el convento de San Sixto a las monjas dispersas por los distintos monasterios de Roma, para obtener para los Frailes el convento y la Iglesia de Santa Sabina.
En la Fiesta de Pentecostés de 1220 asistió al primer Capítulo General de la Orden, celebrado en Bolonia. En él se redactaron la segunda parte de las Constituciones. Un año después, en el siguiente Capítulo celebrado también en Bolonia, acordaron la creación de ocho Provincias.
Con su Orden perfectamente estructurada y más de sesenta (60) comunidades en funcionamiento, agotado físicamente, tras breve enfermedad, murió el 6 de agosto de 1221, a los cincuenta y un años de edad, en el convento de Bolonia, donde sus restos permanecen sepultados. En 1234, su gran amigo y admirador, el Papa Gregorio IX, lo canonizó.
